Nozomu Itoshiki, o kadar karamsar bir lise öğretmenidir ki, en küçük talihsizlikler bile onu şiddetli bir umutsuzluk çukuruna gönderebilir; bu "felaketlerden" bazıları intihar girişimlerine bile yol açar. Sayonara Zetsubou Sensei, Nozomu aracılığıyla Japon yaşamının ve kültürünün çeşitli yönlerini ve onun öğrencileriyle olan etkileşimlerini kapsayan, günümüzün hicivli bir yaşam kesiti komedisidir: Okulu bırakmayı reddeden bir münzevi olan Kiri Komori; Sık sık ciddi ve gizemli yaralarla sınıfa gelen bir muamma olan Abiru Kobushi; Nozomu'nun tam tersi aşırı iyimser Kafuuka Fuura; ve hepsi de öğretmenleri kadar eksantrik olan birkaç sıra dışı kız.