Blade: The Series, yarı insan, yarı vampir olan ve insanlığı gece yürüyen şeytani yaratıklardan kurtarmak için bir haçlı seferinde çalışan başlık karakterini takip eder. Detroit'te bulunan Blade, Chthon'un vampir evini araştırıyor. Yol boyunca, ikiz kardeşinin cinayetini araştırırken vampirler dünyasına yerleşmiş eski bir askeri gazi olan Krista Starr ile huzursuz bir ittifak kurar.