The Big C, melanom teşhisi konmuş, ayrılmış, banliyö bir eş ve anne olan Minneapolis Westhill Lisesi öğretmeni Cathy Jamison'ı takip ediyor. Bunun gerçekleşmesi onu yetişkin yaşamında ilk kez yaşamaya zorlar. İlk başta, tanısını ailesinden uzak tutmayı, şaşırtıcı ve giderek daha tuhaf buldukları şekilde davranmayı seçer. Kendini ifade etmek için yeni bir özgürlük bulur. Gösteri ilerledikçe Cathy, terminal prognozu ile başa çıkarken ailesinin ve bazı yeni arkadaşlarının onu desteklemesine izin verir ve hayatındaki birçok kendine özgü ilişkide hem mizah hem de pathos bulur.