Casshern serisinin yeniden başlatılması olarak yaratılan Casshern Sins, robotların kendi bilincine vardıktan sonra insanlığa boyun eğdirdiği bir dünyanın hikayesini anlatıyor. Liderleri Braiking Boss, dünyayı demir yumrukla yönetiyordu. Bir gün, Luna adında gizemli bir kız, insanlığın kurtuluşunu getirmek için halk tarafından çağrılır. Ondan potansiyel bir tehdit olarak korkan Braiking Boss, Luna'dan kurtulmak için en güçlü üç cyborg savaşçısını gönderdi: Casshern, Dio ve Leda. En güçlü savaşçı olan Casshern, Luna'nın izini sürmeyi ve öldürmeyi başarır. Ancak bu, dünyanın sonunu harekete geçiren felaketli bir olayı tetikler. Yüzlerce yıl sonra, dünyanın atmosferi zehirle doldu ve geriye kalan çoğu insanın üreme yeteneğinin olmaması ve robotların oluşturduğu sürekli tehdit nedeniyle insanlık yok olmanın eşiğine geldi. Robotlar biraz daha iyi durumda, ölümden insanlar kadar korkar: zehirli ortam, mekanik gövdelerinin hızla paslanmasına ve aşınmasına neden olarak, iyi durumdaki yedek parçalar bile bulunabilirse, onları sürekli olarak hasarlı parçalarını değiştirmeye zorlar. Bu sefil zamanda ve yerde, Luna'nın öldürülmesinin ardından ortadan kaybolan Casshern, kim olduğunu veya ne yaptığını hatırlamadan geri döner. Kendisiyle ilgili gerçeği öğrenmek için bir yolculuğa çıkan Casshern, gerçek amacını ve kaderini keşfedecek mi?