Departure, Uçuş 716'nın şok edici bir şekilde ortadan kaybolmasına odaklanır. Yakın zamanda dul kalmış, parlak havacılık araştırmacısı Kendra Malley, gizemli kazayı araştırmak için eski patronu ve akıl hocası Howard Lawson tarafından çağrılır. Tüm dünya seyrederken Kendra ve ekibi, kayıp uçağın yerini tespit etmek ve hayatta kalanların yerini tespit etmek için yarışır. Gerçekte ne olduğunu belirlemek ve tekrar olmasını engellemek için bir dizi şüpheli ve güdü - pilot intihar, terörizm, siyasi amaçlı cinayet, sistem arızası - yoluyla savaşmalıdırlar.