Yaşayan bireyleri basitçe vücutlarındaki ve içindeki ipuçlarıyla tanımlamak mümkün mü? Adli dedektifler ve bilim adamları için bu, becerilerinin nihai testidir. The Great American Manhunt'ta her hafta bu becerilere daha önce hiç olmadığı kadar meydan okunuyor. Her bölümde, karizmatik bir uzman ekibi, önlerine konan karmaşık gizemi çözmek için adli bilimdeki en son teknikleri ve teknolojinin yanı sıra biraz sezgiyi ve bazı eski moda ipucu bozma yeteneklerini kullanıyor.