Anne with an E, tüm olasılıklara ve sayısız zorluklara karşı, sevgi ve kabul ve dünyadaki yeri için savaşan bir yabancı hakkında yeni bir hikaye. Dizi, 1890'ların sonlarında yetimhanelerde ve yabancıların evlerinde geçirilen kötü niyetli bir çocukluktan sonra yanlışlıkla yaşlı bir spinster ve yaşlanan erkek kardeşi ile yaşamak için gönderilen genç bir yetim kıza odaklanıyor. Zamanla, 13 yaşındaki Anne hayatlarını ve nihayetinde eşsiz ruhu, şiddetli zekası ve parlak hayal gücü ile yaşadıkları küçük kasabayı dönüştürecek.