Bir inşaat mühendisi olan Michael Scofield (Wentworth Miller) Başkan Yardımcısı'nın kardeşini öldürmek suçuyla idam cezasına çarptırılan ağabeyi Lincoln Burrows'u (Dominic Purcell) kurtarmak için tüm yasal yolların tükendiğini farkedince işi kendisi halletmeye karar verir ve kusursuz bir hapisten kaçış planı hazırlar. Ardından göstermelik bir banka soygunu düzenler ve cezaya çarptırılır. Bu planların hepsini şüphenelinmeyecek şekilde vücutuna dövemsini aptırır. Sağlık sorunlarını bahane eden Michael, ağabeyinin bulunduğu Fox River Eyalet Hapishanesi'ne gönderilir. Michael, içeride beklenmedik durumlarla karşılaşır ve ağabeyini kaçırmak için girdiği hapishaneden 7 kişiyi daha kaçırmak zorunda kalır. Bu sırada planlarını hayata geçirmek için revir doktoru Sara Tancredi'yi (Sarah Wayne Callies) ve hapishane müdürü Henry Pope'u kullanır. Bu sırada da Sara'ya aşık olur. Michael'ın kaçış planında azılı gardiyan şefi Brad Bellick (Wade Williams) onun planını zora sokmaktadır.