Otome Youkai Zakuro, Japonya'nın Meiji Dönemi'nin alternatif bir versiyonunda geçiyor. Tarihin bu versiyonunda, insanlar ve ruhlar aynı dünyada yan yana yaşıyor. Bununla birlikte Japonya, Batı'dan giderek daha fazla etkileniyor ve daha fazla insan, ülkeye yüzyıllardır egemen olan daha geleneksel Doğu inançları yerine Batı dinlerini seçtikleri inanç olarak kabul ediyor ve bu da insanlar ve youkai arasında çatışmalara yol açıyor.