The Last of Us, hayatta kalan, genç ve yetenekli bir kız olan Joel ve Ellie'yi kökten dönüştürülmüş bir dünyada yolculuklarında izliyor. Cordyceps virüsünün yaydığı bulaşıcı salgının insanlığın gidişatını kasıp kavurmasından yirmi yıl sonra, tesadüfen bir araya gelen bu iki kişinin hayatta kalabilmek için hayatlarını değiştirecek kararlar vermesi gerekiyor. The Last of Us, salgın sonrası Amerika Birleşik Devletleri'nde duygusal olarak yüklü bir keşif gezisinde hayatta kalma, sadakat, sevgi ve kefaret temalarını araştırıyor.